核酸適體篩選及功能調控研究進展

发布日期:2020-11-26     浏览次数:次   

近日,我院楊朝勇教授課題組在核酸適體篩選及功能調控領域取得新進展,相關成果以"Activation of Aptamers with Gain-of-Function by Small-Molecule-Clipping of Intramolecular Motifs"爲題,發表于《德國應用化學》。(DOI: 10.1002/anie.202013570

核酸適體因具有分子量小、靶標範圍廣、易合成修飾、設計可編程等優點,是一類理想的分子識別工具,在生物分析領域具有巨大應用潛力。但目前缺乏對適體與靶標間識別機制和構效關系的理解,限制了人們對適體功能的精准調控,導致了當前核酸適體在細胞功能調控等方面難以突破的局面。

針對此問題,楊朝勇教授課題組提出了“clipped aptamer”的概念,利用分子膠水(Z-NCTS)實現了核酸適體三維空間結構的精准調控,從而獲得了小分子響應的核酸適體,爲核酸適體的多樣性與功能調控提供了一種全新的分子相互作用機制。具體而言,利用分子膠水點擊連接核酸適體中CGG/CGG位點,從而將分子內原本遠離的結構域拉近,調控核酸適體三維結構。利用所發展的分子膠水介導的核酸適體篩選新方法,課題組定向進化獲得了針對腫瘤細胞標志物EpCAM蛋白的“clipped aptamer”,並通過實驗及分子對接模擬對核酸適體的識別機制、構效關系進行了深入闡明。結果表明,篩選得到的“clipped aptamer”具有理想的結合熱力學性質,並可通過分子膠水時空可控“clipped aptamer”三維結構變化,實現從與EpCAM結合的非活性狀態到活性狀態的快速轉變,從而精准調控細胞黏附。該方法理論上可直接進化獲得任何靶標的構象調控核酸適體,避免了常規方法中的序列設計試錯,爲構築結構及功能調控的核酸適體的研究提供了新思路,在生物傳感,成像,基因表達調控、細胞行爲調控以及藥物遞送方面具有巨大潛力。

 

該研究工作在我院宋彥齡副教授、楊朝勇教授的共同指導下完成。我院博士生黃夢嬌、已畢業碩士生李婷玉爲論文共同第一作者。研究工作得到國家自然科學基金、長江學者和創新團隊發展計劃等資助。

論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202013570

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